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分泌的信号蛋白称为Wnt10b,用于预防或治疗骨质

2019-06-12 15:21:15 音乐86℃

  分泌的信号蛋白称为Wnt10b,用于预防或治疗骨质疏松症的新药

  2005年2月22日

  高层建筑在单一界限中跳跃可能是不可能的,但密歇根大学医学院Ormond MacDougald实验室的基因工程“超级”肯定比平均水平强。骨质量比普通骨质高4倍小鼠,这些研究动物可以掌握预防或治疗骨质疏松症和其他人类疾病的新药的秘密。

  这个秘密似乎是一种叫做Wnt10b的分泌信号蛋白。根据将于2月21日在美国国家科学院院刊在线早期版本上发表的一项新研究,Wnt10b已被证实可抑制小鼠脂肪组织的发育。

  “在骨髓中高水平的Wnt10b表达直接增加了我们实验小鼠的骨量和密度,”U-M医学院分子与综合生理学副教授Ormond A. MacDougald博士说。 “这是Wnt家族中特异性信号蛋白的首次鉴定,可调节骨形成。

   ”

  Wnt10b是19个相关蛋白家族中的一个。 Wnts(发音为“wints”)调节胚胎发育过程中发生的复杂变化。该过程的一个步骤决定了称为间充质干细胞的原始细胞的命运。

  “在骨髓中,间充质干细胞有可能成为称为脂肪细胞的脂肪细胞或称为成骨细胞的骨形成细胞,”MacDougald说。 “在包括人类在内的成年动物中,骨骼和骨髓脂肪之间存在相互关系。我们的研究表明,Wnt10b的信号阻断脂肪细胞通路并刺激成骨细胞通路,这意味着更少的脂肪和更多的骨骼。“

  为了研究Wnt10b基因表达对组织发育的影响,MacDougald的研究小组创建了一个人工DNA序列,称为转基因,将Wnt10b连接到FABP4启动子,在脂肪组织和骨髓中表达.UM科学家注射转基因DNA进入受精的小鼠卵,然后培育遗传新基因的小鼠,以创造他们研究中使用的转基因动物。

  Kurt D. Hankenson,DVM,博士,UM骨科手术和实验动物医学助理教授,以及密歇根大学研究生和PNAS论文第一作者Christina N. Bennett使用的技术称为微电脑断层扫描从遗传FABP4-Wnt10b基因组合的小鼠中扫描股骨(腿)骨,并将它们与正常小鼠的扫描结果进行比较。

  Bennett和Hankenson发现转基因小鼠的股骨几乎是骨骼的四倍,机械强度高于对照小鼠的股骨。 (编者注:可以看到显示股骨扫描比较的图像。)

  “这是一个非常激动人心的时刻,我们第一次看到扫描显示转基因小鼠骨量增加,”贝内特说。 “在视觉上,我们没有看到转基因小鼠骨骼中的任何异常副作用。它的发展和形态似乎是完全正常的。“

  骨质丢失通常随着衰老而发展,但是当研究结束时,Wnt10b转基因小鼠维持其高水平的骨量直至23个月的成熟老年。

  女性雌激素缺乏是骨质流失的另一个常见原因。当U-M科学家在研究中从正常小鼠身上移除卵巢时,他们的骨密度和骨量减少了。但Wnt10b雌性在卵巢移除后未显示骨质流失。 MacDougald补充说:“因为转基因小鼠骨髓腔内有更多的骨小梁或骨骼,所以它们会受到双重保护,免受雌激素缺乏导致的骨密度损失。”

  相关故事与孤独症相关的人脑蛋白质对果蝇行为有影响新的诊断技术揭示了膀胱癌的关键蛋白质生物标志物从脂肪中释放的蛋白质可以改善健康状况为了确认Wnt10b是增加骨骼形成的关键,Bennett和Hankenson扫描了骨骼中的骨骼。没有Wnt10b基因的实验室小鼠品系。缺乏在骨髓细胞中产生Wnt10b蛋白的能力,这些小鼠的骨量和骨矿物质密度比正常小鼠低30%。

  通过对骨髓中表达Wnt10b的细胞进行PCR分析,MacDougald发现了高水平的胶原蛋白和碱性磷酸酶,以及转录因子的表达,这些因子可以转化参与骨形成的基因。

  Bennett发现另一个重要线索是她发现Wnt10b表达会关闭PPAR-gamma基因的活性,这是脂肪细胞或脂肪细胞发育所必需的。 “这表明Wnt10b的作用可能是阻断PPAR-γ,将发育从脂肪细胞通路转变为成骨细胞通路,”她说。

  在未来的研究中,MacDougald希望揭开Wnt10b骨骼构建效应的分子机制。“这不仅是一个重要的科学问题,对骨质疏松症和其他人类疾病的理解和潜在治疗也很重要,”他说。 “现在,市场上需要药物刺激新的骨骼形成。能够激活骨髓和成骨细胞中的Wnt信号可能有助于防止与衰老或更年期相关的骨质流失。“

  该研究由美国国立卫生研究院,U-M糖尿病研究和培训中心,U-M肌肉骨骼疾病核心中心以及Nathan Shock突变体和转基因啮齿动物核心资助。

  克里斯蒂娜贝内特的奖学金来自组织工程和再生培训基金和美国生理学会波特奖学金。 Kenneth Longo得到了美国糖尿病协会的导师博士后奖学金的支持。

  研究中使用的实验小鼠是在U-M的转基因动物模型核心设施中生产的。密歇根大学已经对Wnt10b转基因小鼠申请了专利保护。

  此项研究的其他合作者包括Kenneth A. Longo,博士,MacDougald实验室的前研究员,现在是UM学院的博士后研究员; Wendy S. Wright,研究助理; Larry J. Suva ,阿肯色大学医学院骨科研究中心博士,加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心Timothy F. Lane博士,开发了Wnt10b敲除小鼠。

  MacDougald和他的研究小组在2004年8月的“生物化学杂志”上发表了一篇论文,该论文表明Wnt10b在脂肪细胞中的过度表达导致小鼠体脂减少50%,脂肪细胞减少。

  出处:http://www.umich.edu/

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